La proposta di istituire un concorso musicale dedicato a Paganini nacque nel 1940, quando Genova si preparava a celebrare il centenario della morte del celebre musicista.
Purtroppo la guerra era alle porte e l'idea sostenuta dal giornalista e critico musicale Carlo Marcello Rietmann fu temporaneamente accantonata per essere poi realizzata nel 1954 nell'ambito delle Celebrazioni Colombiane.

L'amministrazione comunale aveva deciso che ogni anno il 12 ottobre venisse festeggiata la "Giornata di Genova e di Cristoforo Colombo". Nell'occasione venivano assegnati premi e riconoscimenti nel campo delle comunicazioni e dello sport.
L'allora Assessore alle Belle Arti, Lazzaro Maria De Bernardis, suggerì al Sindaco, Vittorio Pertusio, di allargare anche alla musica la rosa dei Premi con un concorso dedicato a Paganini.
La richiesta venne accolta e De Bernardis chiamò il musicista e compositore Luigi Cortese, in qualità di direttore artistico, a realizzare la prima edizione.

La prima edizione del concorso si concluse con un nulla di fatto: nessuno dei due candidati presenti fu ritenuto meritevole di ricevere un premio.
Già dalle edizioni successive però il concorso riuscì ad affermarsi, come uno dei più rigorosi ed importanti nell'ambiente musicale. Basti pensare che il Premio Paganini fu uno dei membri fondatori della Federazione Mondiale dei Concorsi Musicali che si costituì nel 1957.
Grande merito va a Luigi Cortese, direttore artistico per ben 22 anni, che seppe interpretare un ruolo fondamentale per la crescita del concorso a livello internazionale. Il suo lavoro venne supportato soprattutto da coloro che avevano contribuito alla nascita del premio: Carlo Marcello Rietmann, Mario Ruminelli, Lazzaro Maria De Bernardis e Renato De Barbieri.

I concorsi di violino in quegli anni vedono il prevalere della scuola russa, ed il "Paganini" non fa eccezione. Vorremmo ricordare alcuni dei violinisti che proprio dal concorso Paganini hanno iniziato la loro carriera artistica e professionale: Gyorgy Pauk e Gerard Poulet, unico caso della storia del premio, vincitori ex-aequo nel 1956. Salvatore Accardo nel 1958 e ancora: Oleh Krysa nel 1963, Gidon Kremer nel 1969, Grigori Zhislin nel 1967 (secondo un altro sovietico, Vladimir Spivakov).
Per tutti l'onore di suonare il 12 ottobre, durante le Celebrazioni Colombiane, il mitico Guarneri del Gesù appartenuto a Paganini.

La sede di svolgimento del concorso nelle prime edizioni è il Conservatorio di Genova "Niccolò Paganini", ma a partire dal 1963 grazie anche alla crescente partecipazione del pubblico, il Premio si sposta al Teatro Margherita, sede del Teatro Comunale dell'Opera.
Nella direzione artistica del premio subentra un'altra figura di rilevo internazionale: il direttore d'orchestra Alberto Erede, affiancato da Mario Ruminelli come suo vice.
Nel 1976 a presiedere la giuria viene chiamato il compositore svizzero Andrè Francois Marescotti, presidente anche della Federazione Mondiale dei Concorsi Musicali, una delle presenze più assidue nella giuria del Concorso insieme a Joseph Szigeti, che era solito incontrare i violinisti esclusi per commentare le loro prove. Abitudine che venne in seguito ufficializzata ed estesa a tutti i membri della giuria. Vogliamo ricordare altre presenze illustri: Paolo Borciani (Quartetto Italiano), Riccardo Brengola, Yfrah Neaman, Leonid Kogan, Viktor Pikaizen e Salvatore Accardo (entrambi vincitori nelle precedenti edizioni del Premio).

Inizia nel 1985 la collaborazione di Paolo Peloso, che assumerà la direzione dell'orchestra per il "Premio Paganini" fino al 1999.
Dal 1982 le prove preliminari si svolgono a porte aperte: così il pubblico, sempre più fedele e numeroso, può seguire il concorso sin dalle prime fasi. La scuola russa si presenta compatta e puntualmente riesce ad ottenere non solo piazzamenti onorevoli (Vadim Brodski e Pavel Berman secondi rispettivamente nel 1984 e nel 1987) ma anche numerosi primi posti, tra cui, Ilya Grubert nel 1977 merita una menzione particolare.
La novità è rappresentata dall'affermarsi della scuola asiatica con i suoi giovani talenti. Nel 1987, per la prima volta, il vincitore è un cinese: Lu Zu Chin. Ma il dato più rilevante è che per ben cinque volte il primo Premio non viene assegnato.

Nuovo cambio di direzione artistica per il Premio che viene affidata al musicista e compositore Giorgio Ferrari, che negli ultimi anni verrà affiancato da Roberto Iovino giornalista e critico musicale. A Lazzaro Maria De Bernardis, presidente del concorso, subentra nel 1988 Giulio Terracini che rimarrà in carica fino al 1990, quando la presidenza verrà affidata a Vittorio Sirotti.

A partire dal 1992 il Premio si sposta definitivamente nel rinnovato Teatro dell'Opera Carlo Felice inaugurato proprio in quell'anno.
Il concorso segue l'andamento dei tempi e, rispetto al passato, vede affermarsi la concorrenza di nuovi e prestigiosi concorsi. Il direttore artistico Giorgio Ferrari, apportando opportune modifiche nel programma musicale, riesce a mantenere elevata la qualità del Premio e a dare così a giovani violinisti di talento l'opportunità di farsi conoscere. Due nomi su tutti meritano attenzione: il greco Leonidas Kavakos (vincitore nel 1988) ed il russo Ilya Gringolts (nel 1998). Ma anche la scuola italiana, dopo un lungo periodo, torna ad affermarsi con Massimo Quarta nel 1991 e Giovanni Angeleri nel 1997.

La presenza femminile tra i vincitori del Premio diventa sempre più elevata (Natalia Prischepenko nel 1990, Julia Krasko nel 1992, Isabelle Faust nel 1993, Bin Huang nel 1994, Natalia Lomeiko nel 2000).
Un altro dato rilevante da registrare è il sensibile abbassamento dell'età dei concorrenti e la maggiore presenza di concorrenti di origine asiatica: nel 1999 vince la sedicenne giapponese dalla tecnica prodigiosa Sayaka Shoji, che si sta rivelando come una delle giovani promesse più interessanti nel panorama musicale internazionale.

L’edizione 2002 sancisce la vittoria del giovane cinese, Mengla Huang, a conferma dell’affermarsi dei concorrenti di provenienza asiatica.
Il 2004, anno in cui Genova è stata Capitale europea della Cultura, segna una svolta importante per il Premio: è infatti la prima edizione tenutasi dopo la decisione di biennalizzare il concorso ed è la 50° da quando il concorso è stato istituito.

Il nuovo Comitato Artistico, presieduto dal Sindaco di Genova, Giuseppe Pericu, è composto, tra gli altri, dai rappresentanti delle istituzioni musicali cittadine (Fondazione Teatro Carlo Felice, GOG - Giovine Orchestra Genovese ed il Conservatorio Statale di Musica “Niccolò Paganini”).
Il ruolo di direttore artistico viene affidato a Cesare Mazzonis, figura di rilievo nel mondo musicale internazionale, che ricopre anche il ruolo di presidente della Giuria del concorso. La decisione di non assegnare il primo premio nel 2004 va interpretata come un segnale di maggiore serietà e prestigio dello stesso concorso.
Gradualmente vengono introdotte alcune novità: a cominciare dalla preselezione dei concorrenti, alla commissione di un nuovo brano scritto appositamente per il concorso (Syncopations di Azio Corghi) e, per finire, all’aumento della somma assegnata al primo premio, portandola al livello di altri premi internazionali.
L’edizione 2006 conferma anche la presenza in giuria di compositori e direttori d’orchestra e non solo di violinisti e professori di violino. La vittoria viene assegnata ad un giovane cinese, Feng Ning.

A partire dall'edizione 2008, la Fondazione Teatro Carlo Felice assume un ruolo centrale nella gestione e nell'organizzazione del Premio Paganini, soprattutto nella direzione artistica del concorso, che viene affidata allo stesso direttore artistico del Teatro Carlo Felice, Cristina Ferrari. A presiedere la giuria internazionale viene chiamato, per la prima volta, l'illustre didatta Zakhar Bron. Dei quattro concorrenti in gara (gli statunitensi Stephanie Jeong e Sean Lee, l'italiana Francesca Dego ed il russo Evgeny Sviridov), nessuno si aggiudica il primo premio.

Nell’edizione 2010 viene confermato come presidente della giuria internazionale Zakahr Bron. Come per l’edizione precedente, la giuria internazionale ritiene di non assegnare il primo premio a nessuno dei concorrenti finalisti.

Il Premio vive un passaggio di profondo rinnovamento e con la 54° edizione, che si svolge nel 2015 a distanza di ben cinque anni dalla precedente, viene stabilita la cadenza triennale e presenta una nuova formula di preselezione. Per la prima volta i concorrenti  possono svolgere la preselezione in una delle 4 città indicate dal concorso: Genova, New York, Vienna o Tokyo. La Giuria, presieduta dal Maestro Fabio Luisi ha proclamato vincitore del Premio Paganini il giovane In Mo Yang della Corea del Sud. 

Nel 2018 è lo statunitense Kevin Zhu a vincere la 55ª edizione del Concorso guidata dal direttore artistico, Giuseppe Acquaviva, e Sergey Krilov Presidente della giuria.

Nel 2021, nonostante le limitazioni imposte dalla pandemia da covid-19, si è svolta la 56° edizione che, a distanza di 24 anni, ha riportato il Premio Paganini in Italia grazie alla vittoria di Giuseppe Gibboni.